“將自己重新養(yǎng)育一遍”，是近年來社交媒體上熱議的焦點(diǎn)話題。“我是誰？我從哪里來？我要到哪里去？”是人類自古希臘起就不斷追尋的哲學(xué)命題?？v向來看，人類對(duì)于“內(nèi)在宇宙”的探索，亙古不變。它不僅僅是哲學(xué)思辨，也是生命科學(xué)所追尋的終極問題。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)與設(shè)計(jì)，更是其中繞不開的關(guān)鍵因素。

2024年的最后一個(gè)月，我們隔著太平洋，和遠(yuǎn)在美國(guó)出差的許錦波教授談?wù)撋膴W義。在年終總結(jié)的節(jié)點(diǎn)，聽這位“AI蛋白質(zhì)折疊奠基人”緩緩說起他的團(tuán)隊(duì)與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)之間“你來我往，高手過招”般的精彩故事，人類對(duì)生命科學(xué)的撬動(dòng)歷程，宛若一幀幀電影畫面，在我們眼前徐徐拉開帷幕。

01 卡了60年的問題，解決了！

作為一切生命活動(dòng)的基礎(chǔ)物質(zhì)，蛋白質(zhì)在日常生活中也很常見，但大多數(shù)人對(duì)于蛋白質(zhì)的功能、價(jià)值不甚了解。我們和許錦波的談話，便是從一場(chǎng)關(guān)于蛋白質(zhì)的科普開始。

許錦波有過在大學(xué)任教的經(jīng)歷，極擅長(zhǎng)運(yùn)用類比，循循善誘地解釋一些抽象的概念。他將生命體比作城市，DNA好比城市的設(shè)計(jì)藍(lán)圖，而蛋白質(zhì)是城市建設(shè)的基礎(chǔ)材料、城市運(yùn)行的基本單位，“蛋白質(zhì)可以是支撐高樓大廈結(jié)構(gòu)的木材鋼筋、傳遞信息的光纖電纜，也可以是美化環(huán)境的草木植被……”以此說明，蛋白質(zhì)的功能和作用，取決于它的折疊結(jié)構(gòu)。

他也會(huì)將蛋白質(zhì)的基本組成單位——氨基酸，比作磁力珠；將由氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)比作“磁力珠堆”?！爱?dāng)氨基酸以不同種類、數(shù)量、結(jié)構(gòu)，進(jìn)行排列組合時(shí)，我們就會(huì)得‘長(zhǎng)條的’、‘圓錐的’、‘球形的’形狀各異的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。相應(yīng)地，蛋白質(zhì)的功能也會(huì)隨著不同的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變?！痹S錦波深入淺出的闡述，也讓我們沉浸式地上了一堂有趣的生命科學(xué)大師課。

從氨基酸到蛋白質(zhì)（模擬）

所以，如果能夠看清、測(cè)清蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，就如同拿到了破解生命奧秘的“密碼本”，這對(duì)于推動(dòng)整個(gè)人類科學(xué)的發(fā)展都有重大意義，也是許錦波從2001年起就投身的研究。

當(dāng)時(shí)，學(xué)界對(duì)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的研究已有四十余年，但是一直難有大的突破。彼時(shí)許錦波在加拿大滑鐵盧大學(xué)的博導(dǎo)、算法和現(xiàn)代信息論的頂級(jí)專家李明教授，也未曾涉足這一課題。許錦波剛剛從計(jì)算機(jī)科學(xué)系轉(zhuǎn)至計(jì)算生物學(xué)，對(duì)生物知識(shí)的了解還停留在高中水平。但當(dāng)李明教授問道：“有一個(gè)很難的問題，研究蛋白質(zhì)折疊，想不想做？”許錦波沒有猶豫，一口答應(yīng)。

談及當(dāng)初的選擇，許錦波坦言，本意是好奇，“自己能不能把這個(gè)問題的邊界，向前推進(jìn)一點(diǎn)點(diǎn)?！睂?shí)則自己也卯足了勁，“我們選擇研究課題的時(shí)候，通常要選擇一些比較重要和困難的問題，如果問題不重要，就沒必要花時(shí)間研究；如果問題不難，幾年之內(nèi)就被別人做出來，也沒有多大意義。”

正是秉承著“堅(jiān)持做困難且重要的事情”的信念，許錦波深入蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究領(lǐng)域，并鍥而不舍地進(jìn)行了15年的探索后，終于石破天驚。在2016年的全球蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)比賽（CASP）中，他的RaptorX-Contact方法，一舉把預(yù)測(cè)分從此前徘徊多年的30分左右，拔高到了60分，證明AI可以大幅提升蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)精度，震驚了在場(chǎng)所有人。

近三十年來連續(xù)十四屆CASP的成果進(jìn)展，圖片來自CASP聯(lián)合創(chuàng)始人、馬里蘭大學(xué)的John Moult教授。圖中，在難度最高的任務(wù)上，RaptorX-Contact方法，讓過去十幾屆中使用傳統(tǒng)方法一直沒有太大進(jìn)展的成績(jī)，實(shí)現(xiàn)了質(zhì)的飛躍

至此，蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)在人類面前，揭開了神秘的面紗。人類在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)這一有六十多年歷史的世界難題上，取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。

02 蛋白質(zhì)也能“捏臉”了？

許錦波不僅在AI蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)上取得了從“0到1”的原創(chuàng)研究成果，他所發(fā)明的RaptorX-Contact方法還啟發(fā)了谷歌旗下DeepMind推出AlphaFold。甚至“2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)”得主之一的戴密斯·哈薩比斯（Demis Hassabis）和約翰·朱默帕（John Jumper）所發(fā)表的關(guān)于AlphaFold的論文《基于深度學(xué)習(xí)的改進(jìn)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)》《使用AlphaFold進(jìn)行的精準(zhǔn)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)》，以及朱默帕的博士論文，也都引用了許錦波的多篇論文。

國(guó)際計(jì)算生物學(xué)會(huì)會(huì)士、原斯坦福人工智能實(shí)驗(yàn)室（Stanford AI Lab）教授塞拉菲姆-巴佐格洛（Serafim Batzoglou）更是公開發(fā)文表示，許錦波第一個(gè)開發(fā)出（精準(zhǔn)預(yù)測(cè)蛋白結(jié)構(gòu)）的深度學(xué)習(xí)算法，這一算法后來被復(fù)現(xiàn)和增強(qiáng)到最初版本的AlphaFold中，他應(yīng)與哈薩比斯一起獲得諾獎(jiǎng)。

塞拉菲姆-巴佐格洛在社交媒體上發(fā)文表示，許錦波應(yīng)該共享諾獎(jiǎng)

但許錦波將這些成績(jī)看得很淡。從業(yè)至今，許錦波的遺憾在于“沒有更早地去了解產(chǎn)業(yè)需求” 。如果可以重來，他希望將這個(gè)“開啟”時(shí)間，提前到剛剛涉足蛋白質(zhì)研究的讀博時(shí)期?！爸挥姓鎸?shí)地了解產(chǎn)業(yè)，才能夠更好地驅(qū)動(dòng)技術(shù)的發(fā)展，否則就有些閉門造車。”他以這樣的維度思考，也不輕易界定自己的“成功”，只是謙虛地認(rèn)為“沒有特別可驕傲的地方，如果有的話，就是在學(xué)術(shù)研究上略微做了一點(diǎn)貢獻(xiàn)”。

深耕行業(yè)24年，許錦波經(jīng)歷過研究經(jīng)費(fèi)不足、CASP會(huì)場(chǎng)不足兩百人的“清冷”時(shí)刻，也經(jīng)歷過業(yè)內(nèi)外的科技、資本巨頭競(jìng)相押注“AI for Science”的風(fēng)口熱潮。面對(duì)行業(yè)的快速發(fā)展，他認(rèn)同“當(dāng)下的確是一個(gè)好時(shí)代”。但他也會(huì)理性看待，并表示：“進(jìn)入到這個(gè)領(lǐng)域的人越來越多，某種程度上也能說明這個(gè)方向有前途，做的人越多，產(chǎn)出肯定也越多，產(chǎn)生重大發(fā)現(xiàn)的可能性也越高。科學(xué)發(fā)現(xiàn)具有偶然性，也許一個(gè)巧思，就能撬動(dòng)一個(gè)行業(yè)?！痹S錦波總是高一維度地看待問題，在推動(dòng)行業(yè)進(jìn)步的同時(shí)，他更想將技術(shù)運(yùn)用于產(chǎn)業(yè)，更切實(shí)地解決實(shí)際問題，因此他將視野轉(zhuǎn)向應(yīng)用空間更大的AI蛋白質(zhì)優(yōu)化設(shè)計(jì)方向。

如果說“AI蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)”是“放大鏡和透視鏡”—— 幫助人們快速“看清”蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能；那么“AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)”就堪比“捏臉”——它不僅可以對(duì)自然界中已經(jīng)存在蛋白質(zhì)進(jìn)行調(diào)整改造，甚至還可以設(shè)計(jì)出一些自然界中從未存在過的蛋白質(zhì)，這些人造蛋白質(zhì)將會(huì)在醫(yī)藥、環(huán)保、材料、食品、農(nóng)業(yè)等眾多領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。

例如，在藥物研發(fā)領(lǐng)域，如果能夠設(shè)計(jì)出新穎的蛋白藥物，如蛋白疫苗、抗體藥等等，將會(huì)有更大的概率解決當(dāng)前人類遇見的許多疑難雜癥；在食品領(lǐng)域，如果能夠開發(fā)出更多優(yōu)質(zhì)安全的替代蛋白食品，就可以豐富人類的營(yíng)養(yǎng)來源、緩解食品短缺問題；材料領(lǐng)域，可以通過優(yōu)化蛋白質(zhì)，開發(fā)出易降解且能循環(huán)使用的環(huán)保生物材料，促進(jìn)社會(huì)可持續(xù)發(fā)展等。

在諸多應(yīng)用領(lǐng)域中，許錦波更專注于醫(yī)藥和生物制造。這不僅是出于醫(yī)學(xué)本身對(duì)人類生命健康的重要性，更是結(jié)合了中國(guó)作為制造業(yè)大國(guó)的背景和需求。從個(gè)人到國(guó)家，從微觀到宏觀，許錦波如是理解AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)對(duì)人類生產(chǎn)與生活帶來的價(jià)值與影響。

帶著這樣的愿景，2021年底許錦波回國(guó)，并于次年創(chuàng)辦了公司分子之心（MoleculeMind）。

03 帶領(lǐng)“六邊形戰(zhàn)士”，解決最真實(shí)的問題！

篩選分子之心的團(tuán)隊(duì)成員，許錦波有三大標(biāo)準(zhǔn)：專業(yè)技術(shù)過硬、學(xué)習(xí)能力突出、團(tuán)隊(duì)配合度高?！拔覀?cè)谧龅氖虑槭墙徊鎸W(xué)科里比較大的項(xiàng)目，既需要從‘0到1’研究和解決科學(xué)問題，也需要將技術(shù)落地于產(chǎn)業(yè)實(shí)踐，更需要高效的團(tuán)隊(duì)配合。我們很多解決方案都是既需要懂計(jì)算、懂AI，也需要懂生物背景。”

團(tuán)隊(duì)成員涉及的領(lǐng)域，包括生物、AI、藥物和臨床等等，是一支兼具AI、生物交叉背景與深厚產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)的復(fù)合型人才團(tuán)隊(duì)。團(tuán)隊(duì)里80%是研發(fā)人員，核心研發(fā)團(tuán)隊(duì)里九成以上是博士，其中還不乏他從世界各地挖來的“墻角”。團(tuán)隊(duì)中的一位專家此前甚至已在業(yè)內(nèi)TOP 5的外企工作了20年，來分子之心是他的第一次跳槽。

為了拓展大家的知識(shí)邊界，每周三下午，分子之心的伙伴們，還會(huì)以組會(huì)的形式，輪流當(dāng)值，向團(tuán)隊(duì)介紹時(shí)下的熱點(diǎn)技術(shù)和理念。

分子之心取名的由來也很有意思，許錦波先確定了英文“MoleculeMind”——Molecule意味著公司主要是研究分子，Mind釋義為心智，故而“MoleculeMind”的中文名定為分子之心。以分子為名，為分子發(fā)聲，也是科學(xué)家的頂級(jí)浪漫了。

在這樣積極的科學(xué)氛圍里，許錦波帶領(lǐng)他的“六邊形戰(zhàn)士”，為分子之心取得了諸多耀眼的成績(jī)。

2021年，分子之心推出了自主研發(fā)的全球首個(gè)功能完整的AI蛋白優(yōu)化與設(shè)計(jì)平臺(tái)MoleculeOS，填補(bǔ)了世界范圍內(nèi)尚沒有功能完整的AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)和優(yōu)化平臺(tái)的空白。

在2023世界人工智能大會(huì)上，分子之心又推出了全球首個(gè)集成序列、結(jié)構(gòu)、功能和進(jìn)化的產(chǎn)業(yè)級(jí)AI蛋白質(zhì)生成大模型——NewOrigin（中文名：達(dá)爾文），這也是面向生物經(jīng)濟(jì)時(shí)代的基礎(chǔ)設(shè)施級(jí)底層大模型。

除了技術(shù)上的持續(xù)突破，分子之心也將先進(jìn)的技術(shù)應(yīng)用到生物制造、生物醫(yī)藥等多個(gè)產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域，在大幅降低產(chǎn)品研發(fā)時(shí)間的同時(shí)，還提高了成功率，是名副其實(shí)的降本增效。這也是許錦波在對(duì)話中反復(fù)提及的，“要了解真實(shí)且重要的問題，并去解決他們?！边@樣的例子在分子之心更是不勝枚舉。

比如，曾經(jīng)有一家中國(guó)合成生物學(xué)的龍頭企業(yè)拋給分子之心一個(gè)“超級(jí)產(chǎn)業(yè)難題”：他們的一個(gè)合成步驟里的關(guān)鍵催化酶優(yōu)化陷入了瓶頸。

這是一個(gè)極具商業(yè)價(jià)值又涉及行業(yè)瓶頸的跨膜蛋白，經(jīng)過多年的持續(xù)優(yōu)化，已經(jīng)接近實(shí)驗(yàn)方法優(yōu)化的極限性能。用其他AI方法來優(yōu)化也很難，它參與的反應(yīng)過程異常復(fù)雜，且是動(dòng)態(tài)反應(yīng)，AlphaFold等AI工具的功能局限于蛋白質(zhì)靜態(tài)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，也不能產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)序列，與真實(shí)的需求差異較大，難以滿足精準(zhǔn)設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的需求。

這項(xiàng)優(yōu)化工作原定2~3年內(nèi)完成，但分子之心綜合運(yùn)用AI蛋白質(zhì)技術(shù)和量子化學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)等科學(xué)計(jì)算方法，實(shí)現(xiàn)了蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)，只花了6個(gè)月，就設(shè)計(jì)出了一個(gè)活性和特異性更高的新酶。合作方的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，相對(duì)于野生菌，AI設(shè)計(jì)的這個(gè)酶使菌種產(chǎn)率提高了5倍！

當(dāng)然，不止降本增效，強(qiáng)大的AI能力甚至可以打造出有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的高附加值新產(chǎn)品。

作為全球人工智能和生命科學(xué)交叉領(lǐng)域的頂尖華人科學(xué)家之一，許錦波如今又是一名海歸創(chuàng)業(yè)家，拉起這支全是精兵強(qiáng)將的團(tuán)隊(duì)，他對(duì)分子之心的期待，又是什么？他笑說，自己“野心”不小。

“技術(shù)層面，希望AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)真的能做到‘按需設(shè)計(jì)’。近期的目標(biāo)是，AI設(shè)計(jì)出的幾十個(gè)分子里，能有1-2個(gè)達(dá)標(biāo)的。長(zhǎng)期目標(biāo)是，AI每一個(gè)設(shè)計(jì)出來的分子，都能符合定制化要求。產(chǎn)業(yè)化方面，希望通過AI蛋白質(zhì)技術(shù)，設(shè)計(jì)出真正、實(shí)用、有用的產(chǎn)品。”而對(duì)于“有用”的解讀，許錦波解釋得十分簡(jiǎn)單、明了：“對(duì)現(xiàn)階段行業(yè)、產(chǎn)業(yè)發(fā)展有所改善，就是有用?！?/p>

如果要用爬山來做比喻，AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)才剛剛到達(dá)“山腳下”。要真實(shí)了解產(chǎn)業(yè)需求，將技術(shù)真正落地、解決問題，還有很長(zhǎng)一段路要走。許錦波卻并不畏懼，團(tuán)隊(duì)優(yōu)勢(shì)也是他的底氣?！拔覀儓F(tuán)隊(duì)的綜合能力非常交叉互補(bǔ)，并且也是在腳踏實(shí)地的解決產(chǎn)業(yè)中實(shí)際的問題，而不是說只開發(fā)一些通用算法?！弊罱K，他希望，“我們能打造出中國(guó)生物經(jīng)濟(jì)時(shí)代的基礎(chǔ)設(shè)施。”

在歷史長(zhǎng)河中，人類對(duì)于生命科學(xué)研究范式的持續(xù)演變，也是人類在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法論上的深度、廣度、方式和效率的演進(jìn)。盡管這條路很難，我們依然看到了許錦波和團(tuán)隊(duì)的熱誠(chéng)與堅(jiān)持。他們正在以“AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)”為支點(diǎn)，撬動(dòng)生命科學(xué)的進(jìn)步，在新時(shí)代重塑人類文明的價(jià)值與發(fā)展。既能取得變革性成就，也有改變未來的潛力，這或許是許錦波入選“2024福布斯中國(guó)新時(shí)代顛覆力創(chuàng)始人評(píng)選”的重要原因。