文｜Poel  玲子

第十批全國(guó)藥品集采結(jié)束，過低的投標(biāo)價(jià)格導(dǎo)致原研藥幾乎無一中選。原研藥退出醫(yī)院，患者無法便捷使用原研藥以及醫(yī)生沒有選擇權(quán)的說法，一時(shí)間在社交媒體上引發(fā)熱議。

相比人們對(duì)原研藥的渴求，另一個(gè)重要問題也長(zhǎng)期被忽視。為什么在帶量采購(gòu)過程中，曾經(jīng)被稱為“工業(yè)化進(jìn)步紅利”的仿制藥，突然成了人們口中“劣質(zhì)藥”的代名詞？仿制藥和原研藥之間的鴻溝究竟是什么？是不良仿制藥廠家劣幣驅(qū)逐良幣還是監(jiān)管機(jī)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)不合理？

有關(guān)仿制藥和原研藥在臨床應(yīng)用上的數(shù)據(jù)差異，此前鮮少得到學(xué)界的關(guān)注和研究。在INSEAD歐洲工商管理學(xué)院（新加坡分校）擔(dān)任助理教授的梁馨予(Xinyu Liang)做研究的契機(jī)是，2014年看了美國(guó)記者凱瑟琳·埃班的《仿制藥的真相》，書中描述的仿制藥全球產(chǎn)業(yè)鏈的數(shù)據(jù)問題以及藥廠間的生產(chǎn)質(zhì)量差異，帶給了她很大的啟發(fā)：仿制藥已經(jīng)占有美國(guó)處方藥市場(chǎng)的90%以上，同時(shí)美國(guó)藥監(jiān)局也一直在灌輸仿制藥和原研藥有一致藥效的觀點(diǎn)，然而真實(shí)的臨床效果如何？

2019年，當(dāng)時(shí)在密歇根大學(xué)羅斯商學(xué)院攻讀博士的她，開始著手這一研究。以心血管治療藥物——立普妥（Lipitor）為例，她通過美國(guó)幾大保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)獲得20萬例心臟病患者的醫(yī)院就診記錄以及化驗(yàn)結(jié)果，得出的結(jié)論讓她自己也感到震驚，“這豈不是意味著，很多使用仿制藥的病人，無法得到更好的治療？”

看到今天國(guó)內(nèi)頻繁爆出的仿制藥問題，她深感一種“研究結(jié)果照進(jìn)現(xiàn)實(shí)”的無奈。她的論文還回應(yīng)了另一種市場(chǎng)擔(dān)憂：因?yàn)槭褂梅轮扑帲幮Р缓?，?dǎo)致和原研藥相比，明顯凈增加了更多就醫(yī)花銷。而且病患的年紀(jì)越大，凈增加的花銷愈明顯。

兩天前，梁馨予從新加坡飛到上海。她作為演講嘉賓，受邀去一家全球頂尖醫(yī)療咨詢機(jī)構(gòu)內(nèi)部分享上述課題的研究成果。分享結(jié)束后，許多人圍過來向她提問，她也因此認(rèn)識(shí)了許多對(duì)這個(gè)課題感興趣的學(xué)者和專家。她的一個(gè)切身的體會(huì)是，這個(gè)有點(diǎn)“冷門”的研究突然變熱了。

圖片來源于網(wǎng)絡(luò)

01 監(jiān)管上通常更注重仿制藥的安全性，而不是有效性

問：對(duì)國(guó)內(nèi)目前話題度很高的集采問題，您有關(guān)注嗎？

梁馨予：一直有關(guān)注，醫(yī)藥供應(yīng)鏈?zhǔn)俏业囊粋€(gè)主要研究領(lǐng)域，特別是仿制藥的供應(yīng)鏈、臨床使用藥效。2018年中國(guó)實(shí)施“4+7”集采之后仿制藥對(duì)大家用藥和健康情況的影響也一直是我們很感興趣的研究問題，而我們也看到近期對(duì)集采的討論也達(dá)到了空前的熱度。

問：仿制藥是不是在臨床上就與原研藥效果不同？

梁馨予：這是錯(cuò)誤的認(rèn)知。仿制藥的使用前提是，除了價(jià)格之外，仿制藥不應(yīng)該與品牌藥在藥效上有明顯差別。按照藥理學(xué)來說，仿制藥的臨床表現(xiàn)應(yīng)該跟一致性評(píng)價(jià)結(jié)果相同。如果兩個(gè)藥品的主要成分在血液中吸收指標(biāo)在一定置信區(qū)間內(nèi)相似，它們也應(yīng)當(dāng)有一致的藥效。這也是國(guó)際通用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。在實(shí)際患者使用中產(chǎn)生如此大的效果差異，更有可能是藥廠在實(shí)際生產(chǎn)實(shí)踐過程中的問題。

問：這個(gè)生產(chǎn)問題，具體是指什么？

梁馨予：仿制藥藥廠在生產(chǎn)過程中，不同批次的藥，如果控溫不同，或者是生產(chǎn)批次主要活性成分或輔料的原材料或含量有變化，就可能造成藥效上面的巨大差異。

而且因?yàn)榧蓪?duì)價(jià)格更敏感，也導(dǎo)致仿制藥比拼的更多是價(jià)格而非質(zhì)量。這要求藥廠面臨巨大的毛利壓力時(shí)，需要用更低的成本來生產(chǎn)藥。同時(shí)，這意味著藥廠需要盡可能地從原材料、生產(chǎn)工藝、機(jī)器以及后續(xù)質(zhì)量監(jiān)控環(huán)節(jié)降低成本，這也導(dǎo)致后批次生產(chǎn)的藥，并沒有按照當(dāng)初一致性評(píng)價(jià)時(shí)的審核標(biāo)準(zhǔn)來生產(chǎn)。

仿制藥一致性評(píng)價(jià)圖標(biāo) 圖片來源于網(wǎng)絡(luò)

問：如果這樣的話，美國(guó)藥監(jiān)局在監(jiān)管中很難查出來藥品質(zhì)量問題嗎？

梁馨予：其實(shí)監(jiān)管部門更多側(cè)重的是藥物安全性，而非有效性。

美國(guó)藥監(jiān)局通常會(huì)通過生產(chǎn)巡視(Surveillance Inspections)監(jiān)管藥物的生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)設(shè)備、工藝流程是否符合標(biāo)準(zhǔn)，也會(huì)有不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)(Adverse Event Report System)用于記錄病人實(shí)際用藥時(shí)報(bào)告的嚴(yán)重不良反應(yīng)，從藥品安全性的角度進(jìn)行檢測(cè)。

也就是說，從監(jiān)管的角度來講，不管是美國(guó)還是中國(guó)藥監(jiān)局，絕大部分的政策關(guān)注點(diǎn)都是這幾方面，最大的投資其實(shí)是在保證藥品安全性和生產(chǎn)合規(guī)上，而非藥品在臨床使用上的效果。不過，相關(guān)機(jī)構(gòu)會(huì)對(duì)藥品進(jìn)行抽檢(sampling programs)，做有效性檢測(cè)。但由于大規(guī)模抽樣對(duì)應(yīng)的巨額的人力物力成本，幾乎無法對(duì)市面上每個(gè)批次的每一盒藥品都進(jìn)行檢測(cè)，因此抽檢項(xiàng)目很難發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期生產(chǎn)質(zhì)量不一致的問題。

02 仿制藥雖然看似節(jié)省開支，但實(shí)際上可能產(chǎn)生更多花銷

問：你們做的這項(xiàng)研究最終結(jié)論如何？

梁馨予：我們研究是2019年開始的，研究數(shù)據(jù)是基于2009年到2014年間的美國(guó)患者情況，能看到仿制藥和原研藥在臨床數(shù)據(jù)還是有顯著的差異。我們的研究結(jié)果顯示，在心血管癥狀緩解及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平控制方面，仿制藥療效相較于原研藥有所遜色。尤為值得關(guān)注的是，兩類藥物治療效果的差異性在不同患者群體中體現(xiàn)得尤為明顯，尤其是老年群體及歷史醫(yī)療開銷較高的患者受影響程度更為顯著。

在與美國(guó)藥監(jiān)局第一次溝通時(shí)，他們也對(duì)我們的研究結(jié)論感到驚訝。因?yàn)楫?dāng)前的絕大部分研究結(jié)果都顯示兩類藥品在藥理學(xué)上有一致的表現(xiàn)。即使現(xiàn)有的監(jiān)管系統(tǒng)更多注重的是生產(chǎn)合規(guī)性以及藥品安全性，也并未發(fā)現(xiàn)在安全性上兩類藥品的顯著差異。我們的研究和公眾討論的的臨床有效性是正是監(jiān)管缺失的重要一環(huán)。

問：在互聯(lián)網(wǎng)上還有一種聲音，集采是為了以價(jià)換量，幫助大家吃得起藥，但是仿制藥有效性風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)不會(huì)導(dǎo)致醫(yī)藥花費(fèi)更大，得不償失。你們的研究有相關(guān)的支持嗎？

梁馨予：這個(gè)確實(shí)存在。我們分析了20萬例病患數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，仿制藥立普妥的使用顯著提升了門診及住院醫(yī)療資源利用率約5.9%和9.1%。雖然病人在藥品上面能平均節(jié)省將近30%的支出，然而由于藥效不佳導(dǎo)致病人接受更多的醫(yī)療救治。比如，醫(yī)院門診會(huì)多16%的支出，急診多5%，住院多2%等，綜合計(jì)算，整體的醫(yī)療支出會(huì)多增加7.4%。而我們的結(jié)果主要針對(duì)65歲以上的病人，然而對(duì)于65歲以下的病人整體支出并沒有顯著的區(qū)別。也就是說它雖然有效性有區(qū)別，但是它在不同病人之間的影響也是不一樣的。

從這方面看，因?yàn)樗幮Р煌a(chǎn)生的醫(yī)療支出增加其實(shí)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于在藥物本身上節(jié)省的錢，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看對(duì)醫(yī)保來講并不是一個(gè)劃算的事情。

圖片來源于網(wǎng)絡(luò)

問：那為什么在美國(guó)沒有產(chǎn)生如此強(qiáng)烈的對(duì)仿制藥的質(zhì)疑？

梁馨予：這里有幾個(gè)原因。首先是美國(guó)病人并不完全依賴政府保險(xiǎn)，由于商業(yè)保險(xiǎn)的普及，大眾相對(duì)來講比較難感知到仿制藥推行的力度對(duì)他們生活的直接影響。

而中國(guó)醫(yī)保支付具有特殊性。中國(guó)的商業(yè)保險(xiǎn)并不是非常成熟的市場(chǎng)，大部分人還非常依賴國(guó)家醫(yī)保。因此醫(yī)保政策決定哪一些藥要在醫(yī)保償付范圍內(nèi)，會(huì)極大程度上影響醫(yī)院的藥品供給以及病人的用藥選擇。

另一個(gè)原因是，零售藥店是美國(guó)處方藥最重要的市場(chǎng)，絕大部分病人在美國(guó)用藥流程是從醫(yī)院開處方后直接去零售藥店取藥。而零售藥店藥瓶上并不會(huì)提供是品牌藥還是仿制藥的信息，因此長(zhǎng)期以來人們很難感知到兩種藥的差別。

因此這導(dǎo)致了中美兩國(guó)人民對(duì)仿制藥的藥效感受上的差異。目前集采下，仿制藥的使用規(guī)模大幅增加。特別在全民醫(yī)保的前提下，基本上每個(gè)人去醫(yī)院用國(guó)家醫(yī)保拿藥時(shí)，對(duì)仿制藥和原研藥的差異的感受就會(huì)更加顯著。

03 過低的集采價(jià)格，會(huì)提升仿制藥的有效性風(fēng)險(xiǎn)

問：現(xiàn)在針對(duì)仿制藥效的矛頭還指向了集采過程中的壓價(jià)，認(rèn)為剝奪了藥廠的利潤(rùn)，導(dǎo)致喪失了質(zhì)量把控的動(dòng)力？

梁馨予：這確實(shí)是個(gè)問題。過低的集采價(jià)格導(dǎo)致藥廠的盈利空間受到了極大的壓縮，從而也產(chǎn)生了一系列對(duì)應(yīng)的問題。一方面原研藥藥廠沒有動(dòng)力進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，另一方面已經(jīng)進(jìn)入集采名單的仿制藥藥廠，面對(duì)過大的盈利壓力，可能會(huì)在原材料和生產(chǎn)流程中極力壓縮成本，也沒有足夠資金做更好的質(zhì)量監(jiān)管，因此增加了制藥中有效性的風(fēng)險(xiǎn)。

問：醫(yī)保局在談判時(shí)應(yīng)該如何在仿制藥的有效性上作出相應(yīng)的考量？

梁馨予：醫(yī)保局在集采談判時(shí)應(yīng)該將有效性也作為一個(gè)重要評(píng)估指標(biāo)，一方面要求藥廠提供藥品有效性的輔助材料，另一方面建立自身的有效性評(píng)價(jià)機(jī)制和能力。

美國(guó)藥監(jiān)局中有團(tuán)隊(duì)專門負(fù)責(zé)藥品的真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究，同樣政府有關(guān)部門也可以建立專門研究部門，同時(shí)組織專家團(tuán)隊(duì)，包括有醫(yī)藥供應(yīng)鏈、醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)背景的專家，給不同的藥廠仿制藥質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立研究以及評(píng)分，然后再依據(jù)評(píng)分和藥廠提供的價(jià)格再?zèng)Q定哪些藥要進(jìn)入醫(yī)保集采。

問：國(guó)家醫(yī)保局在2019年組織專家做真實(shí)世界研究，結(jié)果顯示中選的仿制藥臨床療效和安全性與原研藥等效，有個(gè)別仿制藥的治療緩解率比原研藥更高。這與人們的直觀感受似乎也存在差異，這是為什么？

答：這個(gè)差異其實(shí)很好理解。有可能實(shí)驗(yàn)對(duì)象設(shè)計(jì)時(shí)存在瑕疵，選擇對(duì)原研藥和仿制藥有不同偏好的群體對(duì)照。比如，一些有基礎(chǔ)疾病或年紀(jì)較大的患者，因?yàn)殚L(zhǎng)期用藥，已經(jīng)篩選出價(jià)格更高的原研藥可能更有效，更傾向用原研藥；而身體更健康的的年輕患者，使用仿制藥還是原研藥體感差異不大。如果直接把兩類藥品對(duì)應(yīng)的這兩類患者群體做對(duì)比，結(jié)果可能就會(huì)得出上述結(jié)論。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究并不是完美的隨機(jī)試驗(yàn)，因此在研究中可能會(huì)存在各種各樣的內(nèi)生性問題，并帶來對(duì)應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)上的估計(jì)偏差。在一些國(guó)際刊物發(fā)表的相關(guān)研究中也存在類似的問題，在研究設(shè)計(jì)的時(shí)候沒有充分考慮到不同人群本身就存在一些差異。

問：美國(guó)也會(huì)鼓勵(lì)仿制藥嗎？怎么保障患者用藥上的選擇權(quán)，您有什么建議嗎？

答：在美國(guó)，各個(gè)州政府其實(shí)也有相對(duì)應(yīng)的仿制藥推行政策，有一些州會(huì)強(qiáng)制要求藥房給病人提供仿制藥。醫(yī)生給病人開原研藥處方有一個(gè)較為繁瑣的流程，要在處方中備注說明給病人用原研藥而非仿制藥的原因。而這對(duì)醫(yī)生來講其實(shí)相當(dāng)于額外的工作，因此絕大部分情況下，醫(yī)生都會(huì)默認(rèn)直接給病人開仿制藥。

這也是中國(guó)和美國(guó)在這方面非常相似的地方。我們之前跟美國(guó)藥監(jiān)局還有醫(yī)療保險(xiǎn)的相關(guān)負(fù)責(zé)人交流時(shí)也提出了給病人和醫(yī)生提供一些使用原研藥的選擇權(quán)和靈活性。

保證基本藥品的供應(yīng)是一件非常重要的事情。正如我們研究發(fā)現(xiàn)，無論使用仿制藥還是原研藥，對(duì)更年輕的人來講，實(shí)際的整體醫(yī)療支出其實(shí)沒有太多變化。但是對(duì)更年長(zhǎng)的，特別是有基礎(chǔ)疾病以及之前醫(yī)藥支出本身就已經(jīng)相對(duì)來講比較高的病人，他們需要有更多選擇權(quán)和靈活性來使用原研藥。

問：你們的研究出來后，美國(guó)藥監(jiān)局有反應(yīng)嗎？

梁馨予：有的，我們和藥監(jiān)局等部門的有關(guān)負(fù)責(zé)人溝通了我們的研究成果。同時(shí)我們也和相關(guān)機(jī)構(gòu)開展了后續(xù)合作研究項(xiàng)目，包括結(jié)合抽檢藥品的化學(xué)分析以及患者的醫(yī)療數(shù)據(jù)，為藥品有效性分析提供更全面的支持等。我們的研究也對(duì)醫(yī)保的政策制定提供了決策支持，鼓勵(lì)為醫(yī)生提供更靈活的用藥選擇。